原发性未接受治疗的子宫内膜癌（EC）的分子基础已得到充分阐述。本研究旨在明确子宫内膜癌远处转移的基因组特征。研究者确定了2015年4月至2020年6月期间接受临床panel测序的共计1,888例患者的远处转移性子宫内膜癌，最终，137 例独特的远处转移性子宫内膜癌符合纳入标准并纳入本研究分析，并将其基因组特征、受影响的通路和可干预的变异与711例原发性子宫内膜癌进行了比较。连续变量采用Wilcoxon检验，分类变量采用Fisher精确检验，并对多假设检验的p值进行校正。
纳入的子宫内膜癌远处转移灶包括：肺转移（66例，48%）、肝转移（21例，15%）、软组织转移（15例，11%）、远处淋巴结转移（15例，11%）、胃肠道转移（10例，7%）、中枢神经系统转移（5例，4%）、骨转移（4例，3%）和肾系统转移（1例，1%）。远处转移的子宫内膜癌最常见的分子亚型为拷贝数（CN）高/TP53异常型（42%）或CN低/无特异性分子谱（NSMP）型（39%）；18%为微卫星不稳定（MSI）高/错配修复（MMR）缺陷型，1%为POLE型。在各分子亚型中，远处转移的子宫内膜癌比原发性子宫内膜癌具有显著更高的染色体不稳定性（p<0.0001）。与原发性子宫内膜癌相比，远处CN低/NSMP型和MSI高/MMR缺陷型转移灶中CTNNB1突变更常见（q<0.1）。转移性子宫内膜癌中临床可干预的变异显著少于原发性（27% vs 37%；p=0.025）。在所有解剖部位的转移灶中，PI3K、p53和表观遗传通路是最常发生变异的通路。
展开剩余93%子宫内膜癌远处转移灶更常表现为染色体不稳定，但较少出现高突变表型。利用转移性子宫内膜癌的基因差异开发靶向治疗策略具有重要意义。
子宫内膜癌远处转移灶最常见的分子亚型为CN高/TP53异常型或CN低/NSMP型； 子宫内膜癌远处转移灶的染色体不稳定性高于原发性子宫内膜癌； 与原发性子宫内膜癌相比，转移性子宫内膜癌中临床可干预的变异更少； 远处CN低/NSMP型转移灶更常携带CTNNB1和AKT1突变，但PTEN突变更少。研究背景
子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科癌症，2025年美国预计将出现69,120例新发病例，13,860例死亡病例。子宫内膜癌的死亡率正在上升，这与大多数常见癌症的总体死亡率下降形成鲜明对比。子宫内膜癌患者通常表现为早期子宫局限性病变，仅通过手术往往就能治愈，然而9%-14%的子宫癌患者会出现远处转移。转移性子宫内膜癌患者的预后较差，监测、流行病学和最终结果计划（SEER）2012-2018年的数据显示，其5年生存率仅为18.4%。任何组织学类型的广泛转移性复发性子宫内膜癌患者，其15年总体生存率较低，为12%-48%。
过去十年间，通过大规模下一代测序（NGS）分析，原发性未治疗子宫内膜癌的基因变异情况已得到充分表征。除了影响子宫内膜癌的最常见突变和拷贝数（CN）变异（包括PI3K/AKT通路相关基因、TP53、CTNNB1、ARID1A和KRAS等）外，还发现了四种与不同预后相关的子宫内膜癌分子亚型。这些亚型包括：POLE超突变型子宫内膜癌，其特征为POLE热点突变、极高的突变率和良好的预后；微卫星高度不稳定型（MSI-H）子宫内膜癌，具有高突变率和中等预后；拷贝数低（CN-L）/无特定分子谱（NSMP）子宫内膜癌，微卫星稳定且预后中等；拷贝数高（CN-H）/TP53变异/异常（abn）子宫内膜癌，通常为高级别子宫内膜样或浆液性组织学类型，存在反复出现的TP53突变，染色体不稳定，且预后最差。
与新诊断的子宫局限性病变（原发性未治疗子宫内膜癌）不同，作为主要死亡原因的远处转移性病变的分子基础尚未被充分了解。在此，研究者旨在明确经临床肿瘤-正常组织测序的子宫内膜癌远处转移灶的体细胞基因变异情况。此外，研究者还致力于确定远处转移性子宫内膜癌与原发性子宫内膜癌之间的基因组差异。本研究的目的是在基因水平上更深入地了解远处转移性子宫内膜癌，并明确可靶向变异，为治疗策略的制定提供依据。
研究结果
子宫内膜癌远处转移灶的临床病理特征：
在1888例接受临床MSK-IMPACT测序的子宫内膜癌中，137例（7%）远处转移样本符合纳入标准。分析的远处转移灶中，大多数（n=115；84%）为复发病灶，而10例（7%）患者在诊断/分期子宫切除术时即存在转移性病变。12例（9%）因缺乏临床资料无法归入上述任一类别。最常见的远处转移部位为肺（n=66，48%），其次为肝（n=21，15%）、软组织（n=15，11%）、远处淋巴结（n=15，11%）、胃肠道（GI；n=10，7%）、中枢神经系统（CNS；n=5，4%）、骨（n=4，3%）和肾（n=1，1%）。大多数远处转移灶为子宫内膜样组织学类型（59/137例，43%；其中41/137例为1/2级子宫内膜样癌，30%；18/137例为3级子宫内膜样癌，13%），其次为浆液性癌（28/137例，20%）、癌肉瘤（19/137例，14%）、中肾样癌（8/137例，6%）及其他类型（22/137例，16%；表1）。分子亚型方面，大多数远处转移子宫内膜癌为CN-H/TP53 abn亚型（58/137例，42%）或CN-L/ NSMP亚型（54/137例，39%），其余为MSI-H/ MMRd（24/137例，18%），仅1例（1%）为POLE分子亚型（表1）。值得注意的是，1/2级子宫内膜样组织学类型的远处转移灶主要为CN-L/NSMP（26/41例，63%）和MSI-H/MMRd（13/41例32%）分子亚型。
表1
原发性与远处转移性子宫内膜癌的临床病理及基因组特征:
研究者进一步比较了远处转移性子宫内膜癌（n=137）与原发性子宫内膜癌（n=711）的临床病理及基因组特征。该数据集中，原发性子宫内膜癌患者较远处转移性患者更年轻（64岁，范围58-71岁 vs 67岁，范围62-72岁；p<0.001，表1）。转移性子宫内膜癌中低级别子宫内膜样组织学类型的比例更低（原发性为51% vs 转移性为30%，p=0.001），而中肾样组织学类型的比例更高（<1% vs 6%，p<0.001；图1A，表1）。尽管CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd分子亚型的发生率无统计学差异，但本研究中仅1例转移性子宫内膜癌（骨转移）为POLE分子亚型，而原发性子宫内膜癌中这一比例为9%（n=61；p=0.002；图1A，表1），这与POLE亚型子宫内膜癌复发风险低的特点一致。
图1
基因组谱分析显示，总体而言，原发性与远处转移性子宫内膜癌中受体细胞基因变异影响的癌症相关基因相似（图1B）。PI3K通路基因（PTEN、PIK3CA、PIK3R1）突变、TP53突变、CTNNB1及ARID1A突变在两者中均最为常见（图1B）。
研究者利用FDA认可的临床知识库OncoKB比较了原发性与远处转移性子宫内膜癌中临床可干预基因变异的发生率。通过注释体细胞突变和拷贝数变异作为药物应答预测生物标志物的证据等级发现：携带使患者符合FDA批准药物治疗条件的临床可干预变异（1级或2级，包括MSI-H和TMB≥10mut/Mb）的频率在原发性子宫内膜癌中显著高于远处转移性子宫内膜癌（37% vs 27%，p=0.025；图1C）。
按组织学及分子亚型划分的原发性与远处转移性子宫内膜癌的基因组特征：
已知子宫内膜癌不同组织学及分子亚型的突变谱存在显著差异，因此研究者按组织学类型和分子亚型进行了分析。首先，研究者探究原发性与转移性子宫内膜癌中不同组织学类型的基因组成是否存在差异。由于远处转移性POLE肿瘤及部分组织学类型的远处转移病例较少，研究者聚焦于非POLE分子亚型及三种最常见的组织学类型：子宫内膜样癌（n=456；397例原发性，59例转移性）、浆液性癌（n=130；102例原发性，28例转移性）和癌肉瘤（n=94；75例原发性，19例转移性）。TMB在原发性与转移性癌肉瘤（4.4 mut/Mb vs 3.9 mut/Mb，p=0.58）、原发性与转移性浆液性癌（4.4 mut/Mb vs 4.7 mut/Mb，p=0.23）以及原发性与转移性子宫内膜样癌（7.9 mut/Mb vs 7.9 mut/Mb，p=0.40）中无显著差异。但通过基因组变异比例（FGA，定义为：相对于拷贝数分析所覆盖的基因组大小，log2 拷贝数增益 > 0.2 或缺失 <−0.2 的基因组片段所占的比例）评估发现，转移性癌肉瘤的染色体不稳定性水平显著高于原发性癌肉瘤（中位数55% vs 32%，p=0.01），转移性子宫内膜样癌的染色体不稳定性也显著高于原发性子宫内膜样癌（中位数FGA 9% vs 1%，p<0.0001）（图2A）。分析三种最常见组织学类型的远处转移部位发现，肺转移最为常见：癌肉瘤为57.9%，子宫内膜样癌为52.5%，浆液性癌为35.7%（图2B左）。值得注意的是，浆液性癌的软组织远处转移发生率最高（浆液性癌17.9% vs 癌肉瘤10.5% vs 子宫内膜样癌8.5%）；子宫内膜样癌的肝转移（子宫内膜样癌22% vs 浆液性癌17.9% vs 癌肉瘤15.8%）和胃肠道转移（子宫内膜样癌10.2% vs 癌肉瘤5.3% vs 浆液性癌0%）比例最高（图2B左）。
图2
分子亚型方面，由于仅1例远处转移灶为POLE分子亚型，研究者聚焦于CN-H/TP53abn（n=247；198例原发性，49例转移性）、CN-L/NSMP（n=259；222例原发性，37例转移性）和MSI-H/MMRd子宫内膜癌（n=174；154例原发性，20例转移性）。需注意，每个分子亚型组中的转移性子宫内膜癌数量较少，分析结果仅供探索和假设生成。按分子亚型分析显示，CN-L/NSMP亚型的肺转移发生率更高，软组织转移发生率更低（图2B右）。值得注意的是，原发性CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd子宫内膜癌的TMB分别与相应分子亚型的远处转移灶相似（CN-H/TP53abn：原发性4.4 mut/Mb vs 转移灶5.3 mut/Mb，p=0.13；CN-L/NSMP：原发性6.1 mut/Mb vs 转移灶6.1 mut/Mb，p=0.90；MSI-H/MMRd：原发性30.15 mut/Mb vs 转移灶33.45 mut/Mb，p=0.22；图2C）。与突变负荷不同，在CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd三种分子亚型中，远处转移性子宫内膜癌的染色体不稳定性水平均显著高于原发性子宫内膜癌（CN-H/TP53abn转移灶FGA 40% vs 原发性22%，p<0.0001；CN-L/NSMP转移灶10% vs 原发性0%，p<0.0001；MSI-H/MMRd转移灶4% vs 原发性1%，p=0.0009；图2C）。具体而言，与原发性CN-H/TP53abn子宫内膜癌相比，转移性CN-H/TP53abn的拷贝数增减显著增加，包括1p、6q、8q、11q、19p和20号染色体增益，以及2q、5p、12和21q染色体缺失等（p<0.05；图2D）。转移性CN-L/NSMP子宫内膜癌中，1q和7q染色体增益及13q和6p染色体缺失的发生率显著高于原发性（p<0.05；图2D）。值得注意的是，即使在通常拷贝数改变较少的MSI-H/MMRd分子亚型转移性子宫内膜癌中，与原发性相比仍存在显著的拷贝数增减差异，最显著的是10号染色体增益（p<0.05；图2D）。研究者还发现，不同分子亚型的1q增益模式存在差异：CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd子宫内膜癌表现为1q染色体臂整体增益，而CN-H/TP53abn子宫内膜癌中，包含MCL1、NTRK1、MDM4和AKT3等癌基因的特定区域呈现更高水平的增益（图2D）。
子宫内膜癌的分子特征分析显示，远处转移灶与原发性肿瘤中受基因变异影响的癌症基因无差异。经多重比较校正后，原发性与远处转移性CN-H/TP53abn癌肉瘤、浆液性癌及子宫内膜样癌的基因组谱（包括任何致癌突变或拷贝数变异）均无差异（图3）。相比之下，CN-L/NSMP分子亚型的子宫内膜样癌远处转移灶中，CTNNB1致癌突变的发生率显著高于原发性（转移灶59% vs 原发性36%，q<0.1）；MSI-H/MMRd分子亚型中，CTNNB1致癌突变同样更常见于远处转移灶（转移灶40% vs 原发性9%，q<0.1）（图3）。此外，CN-L/NSMP子宫内膜癌远处转移灶中AKT1致癌突变的发生率显著高于原发性（28% vs 0%，q<0.1）。反之，原发性CN-L/NSMP子宫内膜样癌中PTEN基因变异的发生率高于远处转移灶（83% vs 50%，q<0.01；图3）。
图3
按远处转移部位划分的基因组变异：
最后，研究者按转移部位分析了致癌性体细胞突变/拷贝数改变影响的基因变异及信号通路。5例中枢神经系统（CNS）转移灶均（100%）携带TP53突变，而胃肠道转移灶中TP53突变较少（20%），骨转移灶中未发现TP53突变（图4A），但需注意每个部位的病例数较少。胃肠道转移灶常见PTEN（70%）、BCOR（50%）和JAK1（40%）基因变异。相反，3例骨转移灶均（100%）携带PTEN和PIK3R1突变，但无TP53突变。KRAS体细胞突变在肺转移灶中最常见（30%），而在中枢神经系统转移灶中未发现，在肝转移灶中罕见（5%）（图4A）。通路水平的结果与上述一致（图4B）：所有骨转移灶均存在PI3K通路变异，所有中枢神经系统转移灶均存在p53通路变异。按转移部位分析通路变异发现，所有解剖部位中最常见的三种变异通路为表观遗传通路、PI3K通路和p53通路（图4B）。此外，细胞周期通路变异在中枢神经系统（40%）和胃肠道（50%）转移灶中常见；受体酪氨酸激酶（RTK）和RAS信号通路变异在中枢神经系统（40%）、肺（56%）和软组织（60%）转移灶中常见（图4B）。
图4
讨 论
本研究表明，EC远处转移灶最常见的分子亚型为CN-H/TP53abn和CN-L/NSMP。总体而言，子宫内膜癌远处转移灶通常不会积累额外的突变，但其染色体不稳定性显著更高——这一现象甚至在通常缺乏拷贝数变异的MSI-H/MMRd分子亚型远处转移灶中也存在。
本研究数据进一步支持了以下观点：跨分子亚型来看，子宫内膜癌从原发灶到转移灶的进展主要由拷贝数变异而非突变驱动。Gibson等人对98份子宫内膜癌活检样本进行全外显子测序，通过系统发育分析发现，原发灶和转移灶中均存在驱动事件，这提示转移灶可能起源于原发样本中未检测到的亚克隆。值得注意的是，该研究中大多数子宫内膜癌样本为区域病灶，仅6个肿瘤明确归为远处转移（如大网膜、脾脏、胃肠道）。在该研究中，作者对40例原发性子宫内膜癌样本与其复发灶进行配对分析，发现两者的TMB无差异。本研究者作者先前的研究发现，即使是晚期子宫内膜癌，其染色体不稳定性水平也高于早期病变。尽管TCGA分子亚型在原发性与转移性子宫内膜癌中往往保持稳定，但>25%的转移灶存在突变特征改变，这提示可能获得了额外的DNA缺陷，或这些缺陷驱动了子宫内膜癌的进展。一项涵盖25,000余份样本的泛癌基因组特征分析（本研究作者亦参与）指出，在整个队列中，TMB与转移负荷无关；事实上，在子宫内膜样和高突变型子宫内膜癌中，TMB与转移负荷呈负相关。
在子宫内膜癌远处转移灶中，PI3K通路相关基因存在反复变异，其中AKT1突变在远处CN-L/NSMP转移灶中的发生率显著高于原发性子宫内膜癌。一项针对晚期AKT1突变实体瘤的Ib期篮子试验显示，子宫内膜癌患者对AKT抑制剂有持久应答。随后一项AKT抑制剂的II期试验显示，在14例复发性浆液性子宫内膜癌患者中，临床获益率为14.3%，2例患者的无进展生存期达到6个月或更长。目前，一项II期试验（NCT05538897）正在评估AKT抑制剂联合抗激素治疗用于复发性或转移性子宫内膜癌的疗效。本研究发现，远处CN-L/NSMP子宫内膜癌转移灶中AKT1热点突变富集，这进一步支持将AKT抑制剂联合其他靶向治疗用于非高突变/非p53异常的复发性或转移性子宫内膜癌治疗。
研究发现，在远处CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd转移灶中，CTNNB1热点突变的发生率显著高于原发性子宫内膜癌。CTNNB1的蛋白产物β-连环蛋白在Wnt/β-连环蛋白信号通路中发挥作用，已有研究表明CTNNB1突变更常见于CN-L/NSMP亚型的子宫内膜样癌。多项研究报道，CTNNB1热点突变与复发风险增加相关，即使对于传统意义上被认为是早期、低风险的肿瘤，这种关联也更为显著。然而，相关数据存在矛盾，其他研究未观察到CTNNB1变异与子宫内膜样癌复发风险之间的显著关联。针对早期子宫内膜癌脑转移的小样本系列研究发现，与原发灶相比，脑转移灶获得了两个CTNNB1功能获得性突变，且免疫组化显示β-连环蛋白过表达；此外，亚克隆CTNNB1变异在肺转移灶中成为克隆性变异。CTNNB1变异在子宫内膜癌转移中的作用尚未完全明确，其可能在某些情况下/特定分子亚型中具有预后意义，或在其他情况下是较晚获得的事件。
子宫内膜癌在诊断时通常局限于子宫或盆腔，即使复发也常为盆腔内病灶（如阴道或盆腔淋巴结），而远处转移常累及腹膜、腹主动脉旁淋巴结或肺。子宫内膜癌转移至腹壁、肌肉、肝脏、脑或骨的情况较少见，且通常与更具侵袭性的子宫内膜癌相关。累及中枢神经系统（CNS）的子宫内膜癌患者多为浆液性组织学类型，预后较差，中位生存期为9个月。在本研究中，大多数转移灶位于肺或肝（87例，69%），且常存在PI3K通路基因变异。本研究纳入的5例CNS转移灶均携带TP53突变，且为CN-H/TP53abn分子亚型。子宫内膜癌骨转移极为罕见，文献报道中骨转移占比<1%。最近一项纳入1566例子宫内膜癌骨转移的系统综述缺乏分子数据，其中仅9例进行了分子分型，8例为MSI-H/MMRd亚型，1例为CN-L/NSMP亚型。本研究纳入4例骨转移灶，与该系统综述一致，均未检测到TP53热点突变。尽管样本量较小，但仍需进一步研究以明确为何TP53突变是子宫内膜癌脑转移所必需的，却在骨转移中不存在。
本研究存在一些局限性。尽管队列规模较大，但按组织学或分子亚型分析亚组时，部分亚组的样本量较小，因此部分发现仅具有探索性和假设生成意义。此外，尽管每个样本都进行了NGS，但样本仅代表每个肿瘤远处转移灶的一个代表性区域，可能无法反映肿瘤的异质性（尤其是高突变型MSI-H/MMRd子宫内膜癌）。虽然与原发性子宫内膜癌的比较已按分子亚型和组织学类型进行匹配，但未纳入治疗和复发等变量，因此无法完全排除这些因素对数据解读的偏倚。然而，本研究的临床病理数据经过全面整理，所有转移样本均由妇科病理专家重新审核，并与原发性子宫癌队列进行了匹配分析。
综上，本研究表明，子宫内膜癌远处转移灶的基因组谱与原发灶相似，但也存在差异。远处转移性子宫内膜癌的染色体不稳定性更高，但较少表现出高突变表型。利用这些基因差异理解转移灶的发病机制，对于开发子宫内膜癌靶向治疗的生物标志物至关重要。未来需进一步研究：（i）AKT1和CTNNB1突变的作用及其对疾病进展、子宫内膜癌转移和治疗的影响；（ii）理想情况下在配对样本中分析原发性与远处转移性子宫内膜癌中MMRd、p53和HER2的表达及其与治疗决策的一致性。
参考文献：
Zammarrelli WA 3rd, Nandakumar S, Kertowidjojo E, et al. The genomic landscape of distant metastatic endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2025;195:89-97. doi:10.1016/j.ygyno.2025.03.006
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